Abordagem de Hiperprolactinemia.

Caso clínico: Paciente do sexo feminino com 35 anos vai ao consultório médico para o acompanhamento de hipotireoidismo pós-terapia com iodo radioativo e apresentação de resultados de exames laboratoriais. Está em uso de levotiroxina 50 mcg e anticoncepcional oral. Queixa de ganho de peso, constipação intestinal e dificuldade para emagrecer. Nega unhas quebradiças, queda de cabelo, astenia, alteração no sono e apetite. Ao exame físico apresentou tireoide de consistência aumentada e de tamanho diminuído, indolor à palpação. O teste de campimetria estava normal. Reflexos patelar e de aquileu normais. Hemograma, glicose jejum e lipidograma apresentaram resultados dentro dos valores de referência. TSH: 1,9 mcIU/mL (VR: 0,55 a 4,78 mcIU/mL ), T4 livre: 0,8 ng/dL (VR: 0,80 a 1,90 ng/dL) e Prolactina: 42,8 ng/mL (VR: 3,30 a 26,70 ng/mL). Como história pessoal, a paciente relatou hidrocefalia pós-trauma cranial devido queda quando criança e possui derivação ventrículo-peritoneal. Como conduta, manteve-se o anticoncepcional oral e a levotiroxina e foi prescrito bupropiona 150 mg (1 cp. pela manhã). Solicitaram-se exames de TSH, T4 livre, prolactina com repouso e detecção de macroprolactina.

Para o entendimento e esclarecimento dos achados clínicos e conduta tomada para o caso acima, foi realizada a pesquisa sobre o hormônio prolactina, seu mecanismo de secreção, ação, além de desequilíbrios na sua produção. Esse texto indica também o que deve ser interrogado na anamnese, investigado no exame físico e solicitado em exames laboratoriais quando se tratar de um paciente com hiperprolactinemia.

Prolactina

Secreção:

A Prolactina (PRL) é um hormônio sintetizado nos lactotropos, que constituem cerca de 20% das células da hipófise anterior.
A PRL é a única entre os hormônios hipofisários em que o mecanismo de controle central é inibitório, refletindo a supressão mediada pela dopamina para a liberação de PRL. Sendo assim, os agonistas de dopamina desempenham um papel fundamental no tratamento dos distúrbios hiperprolactinêmicos.
A secreção de PRL é controlada pela inibição tônica da dopamina, que atua através dos receptores de tipo D2 lactotropos. A biossíntese e a secreção de PRL são estimuladas pelos peptídios hipotalâmicos TRH e VIP. O hipotireoidismo provoca aumento da produção de TRH e a maior sensibilidade dos lactotropos ao TRH, podendo resultar em hiperprolactinemia. De modo geral, a inibição pela dopamina constitui influência dominante sobre a secreção de PRL, de modo que a PRL é o único hormônio hipofisário que aumenta após secção do pedículo hipofisário.
A secreção de PRL é pulsátil e aumenta com o sono, o estresse, a estimulação da parede torácica e a gravidez. Em geral, os níveis de PRL são inferiores a 15 a 20 ng/mL nas mulheres e a 10 a 15ng/mL nos homens.
Instala-se acentuada hiperplasia dos lactotropos durante os dois últimos trimestres de gestação e os primeiros poucos meses de lactação. Essas alterações funcionais transitórias na população dos lactotropos são induzidas pelo estrogênio.

Ação:

A PRL atua induzindo e mantendo a lactação, reduz a função reprodutiva e suprime o impulso sexual. Essas funções destinam-se a garantir que a lactação materna seja mantida e não interrompida pela gestação. A PRL inibe a função reprodutiva por suprimir a secreção de GnRH hipotalâmico e da gonadotropina hipofisária, bem como por prejudicar a esteroidogênese gonodal tanto em mulheres quanto em homens. No ovário, a PRL bloqueia a foliculogênese e inibe a atividade da aromatase nas células da granulosa, resultando em hipoestrogenismo e anovulação. A deficiência de estrogênio pode causar diminuição da libido, ressecamento da vagina e dispareunia. A deficiência prolongada de estrogênio também pode resultar em osteopenia em algumas mulheres. A PRL exerce também um efeito luteolítico, gerando uma fase lútea encurtada ou inadequada do ciclo menstrual. Os anticoncepcionais orais podem mascarar a oligo/amenorreia induzida pela PRL, que se torna manifesta com a suspensão desses fármacos.
Nos homens, a secreção atenuada de LH e FSH resulta em baixos níveis de testosterona e espermatogênese reduzida. O hipogonadismo provoca impotência e, raramente, ginecomastia e/ou galactorreia.
Portanto, essas alterações hormonais reduzem a libido assim como a fertilidade nos pacientes com hiperprolactinemia.

Hiperprolactinemia

Etiologia:

Hiperprolactinemia, síndrome de hipersecreção dos hormônios hipofisários mais comuns tanto em homens quanto em mulheres, é responsável por amenorreia secundária em 20%-25% dos casos. As causas desta anormalidade podem ser classificadas em fisiológicas, farmacológicas e patológicas. As causas fisiológicas mais importantes são gravidez e amamentação. A inibição ou ruptura da função do receptor dopaminérgico induzida por medicamentos são causas comuns de hiperprolactinemia. Os agentes hormonais que induzem à PRL consistem nos estrogênios, antiandrogênios e TRH. Hiperprolactinemia pode ser causada por neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, sulpirida), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina), inibidores da monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos (verapamil, reserpina, metildopa), medicamentos de ação gastrointestinal (domperidona, metoclopramina) e, mais raramente, por inibidores seletivos da recaptação da serotonina e contraceptivos orais, entre outros. Dentre as causas patológicas, prolactinomas, adenomas da hipófise que expressam e secretam prolactina em diversos graus, são as mais importantes. Geralmente se classificam de acordo com o tamanho: microadenomas < 1 cm de diâmetro que em geral não invadem a região parasselar e os macroadenomas > 1 cm de diâmetro que podem ser localmente invasivos bem como exercer pressão sobre as estruturas adjacentes. Em mulheres, mais de 90% dos prolactinomas são tumores intrasselares, pequenos, que raramente aumentam de tamanho; porém, em homens e crianças, são macroadenomas, em sua grande maioria.
Hiperprolactinemia é encontrada em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário e em 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison e um achado comum em pacientes com cirrose hepática ou insuficiência renal.

A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal. Na maioria das vezes, trata-se, provavelmente, de microadenomas muito pequenos que não foram visualizados por ressonância magnética (RM). Em pacientes assintomáticos, deve se antes investigar macroprolactinemia.

Manifestação clínicas:

As manifestações clínicas podem decorrer da ação direta da prolactina no tecido mamário, do hipogonadismo ou do efeito massa nas hiperprolactinemias tumorais. Na primeira, tem-se galactorreia, sinal clínico característico da hiperprolactinemia, exceto em casos de hipoestrogenismo associado. A galactorreia está presente em até 80% das mulheres hiperprolactinêmicas; apesar de habitualmente bilateral e espontânea, pode ser unilateral ou manifestar-se apenas pela compressão manual. A hiperprolactinemia interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina, inibe a liberação dos hormônios luteinizante e foliculoestimulante e reduz diretamente a esteroidogênese gonadal. De maneira geral, estas alterações provocam oligo/amenorreia nas mulheres e, nos homens, impotência e disfunção erétil, infertilidade e diminuição da libido; a longo prazo, podem ocasionar diminuição da densidade mineral óssea em ambos os sexos. Nos prolactinomas, principalmente em tumores grandes, a compressão de outras células hipofisárias ou do tronco hipotálamo-hipofisário pode causar hipopituitarismo. Manifestações neurológicas e oftalmológicas são também comuns, representadas principalmente por cefaleia e alterações nos campos visuais. Os pacientes podem queixar-se também de aumento de peso e ligeiro hirsutismo.

Diagnóstico:

1. Diagnóstico clínico
Hiperprolactinemia deve ser investigada em mulheres frente à ocorrência de distúrbios menstruais, particularmente oligomenorreia e amenorreia, galactorreia ou infertilidade e em homens em razão de sintomas de hipogonadismo, diminuição da libido, disfunção erétil e infertilidade. Esta hipótese diagnóstica deve também ser considerada para qualquer paciente com sinais e sintomas decorrentes de efeito massa na região selar, como anormalidades de campos visuais e hipopituitarismo associado.

2. Diagnóstico diferencial
Durante a avaliação de um paciente com sintomas ou sinais clínicos e/ou com exames laboratoriais de hiperprolactinemia, é fundamental que causas fisiológicas e medicamentosas sejam afastadas por meio de cuidadosa história clínica, adequado exame físico e teste de gravidez quando necessário. Hiperprolactinemia laboratorial em pacientes assintomáticos deve levar à investigação de macroprolactinemia. Além disto, deve-se dosar o TSH e proceder a exames bioquímicos de função renal e hepática, para que sejam afastados, respectivamente, hipotireoidismo primário, insuficiência renal e insuficiência hepática.

3. Diagnóstico laboratorial
Para os ensaios mais comumente utilizados, os níveis séricos normais de prolactina geralmente são inferiores a 20 ng/ml em homens e a 25 ng/ml em mulheres. Geralmente os níveis da hiperprolactinemia têm relação com sua etiologia: níveis até 100 ng/ml estão mais associados a medicamentos psicoativos, estrógenos, causa idiopática e microprolactinomas; níveis acima de 200 ng/ml estão associados aos prolactinomas, sendo que os macroprolactinomas na maioria das vezes apresentam valores acima de 250 ng/ml.

4. Diagnóstico etiológico
Uma vez confirmada a hiperprolactinemia e afastadas as causas secundárias anteriormente citadas, o paciente deve então ser submetido a RM de hipófise para a pesquisa do prolactinoma. Tomografia computadorizada (TC) é menos efetiva do que RM para a identificação dos tumores, principalmente dos microprolactinomas, mas pode ser útil na impossibilidade ou contraindicação da realização de RM, particularmente na suspeita de macroprolactinomas. Por outro lado, RM de hipófise normal não exclui a presença de um microprolactinoma, pois muitas destas lesões, por suas reduzidas dimensões, são imperceptíveis ao exame. A presença da macroprolactina é uma armadilha na investigação da hiperprolactinemia. A Macroprolactinemia caracteriza-se pelo predomínio no soro da macroprolactina, um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG que apresenta baixa atividade biológica, e não requer tratamento. A pesquisa de macroprolactina é fundamental em pacientes com hiperprolactinemia sem quadro clínico característico.

Tratamento:

O tratamento da hiperprolactinemia depende da causa dos níveis elevados de PRL. Seja qual for a etiologia, porém, o tratamento deve ter como meta normalizar os níveis de PRL de modo a eliminar os efeitos supressivos sobre a função gonodal, interromper a galactorreia e preservar a densidade mineral óssea. Os agonistas da dopamina são efetivos para muitas causas diferentes da hiperprolactinemia.
A hiperprolactinemia regride habitualmente após reposição adequada do hormônio tireoidiano nos pacientes hipotireoidianos ou após um transplante renal nos pacientes que estão sendo submetidos à diálise. A ressecção das lesões expansivas hipotalâmicas ou selares pode reverter a hiperprolactinemia causada por um tônus reduzido da dopamina.
É importante lembrar que a hiperprolactinemia causada secundariamente pelos efeitos expansivos de lesões que independem dos lactotropos também é corrigida pelo tratamento com agonistas de dopamina, não obstante a incapacidade de reduzir (encolher) a massa subjacente. Consequentemente, a supressão da PRL pelos agonistas da dopamina não indica necessariamente que a lesão é um prolactinoma.
Sabendo que os microadenomas raramente progridem para se transformarem em macroadenomas, nenhum tratamento será necessário se a fertilidade não estiver sendo desejada.
Para os microadenomas sintomáticos, os objetivos terapêuticos são o controle da hiperprolactinemia, redução do tamanho do tumor, restaurações das menstruações e da fertilidade, assim como a resolução da galactorreia.
Para os macroadenomas sintomáticos, os testes formais para os campos visuais devem ser realizados antes de iniciar a terapia com agonistas da dopamina. A RM e os campos visuais podem ser avaliados com intervalos de 6 a 12 meses até ocorrer o encolhimento da massa, e anualmente daí em diante, até que tenha ocorrido uma redução máxima do tamanho.
Os agonistas orais da dopamina (cabergolina ou bromocriptina) constituem o esteio da terapia para os pacientes com microprolactinomas ou macroprolactinomas. Os agonistas da dopamina suprimem a secreção e síntese da PRL assim como a proliferação dos lactotropos. Cerca de 20% dos pacientes são resistentes ao tratamento dopaminérgico; esses adenomas podem exibir menores números do receptor D2 da dopamina ou um defeito pós-receptor.
No caso clínico supracitado, foi prescrito a bupropiona (cloridrato de bupropiona) 150 mg sendo um inibidor seletivo da recaptação de catecolaminas (norepinefrina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação de indolaminas (serotonina) e sem inibir a monoaminoxidase (MAO). Assim, espera-se a ação inibidora da dopamina na secreção de prolactina.
As indicações para o desbastamento cirúrgico do adenoma incluem resistência ou intolerância à dopamina ou a presença de microadenoma invasivo com o comprometimento da visão que não melhora após tratamento medicamentoso. A radioterapia para os prolactinomas, geralmente com “bisturi gama”, fica reservada aos pacientes com tumores agressivos que não respondem aos agonistas da dopamina com tolerância máxima e/ou a cirurgia.

Efeitos colaterais:

Os efeitos colaterais dos agonistas da dopamina consistem em prisão de ventre, obstrução nasal, boca seca, pesadelos, tremor, cefaleia, agitação, ansiedade, insônia e vertigem; redução da dose costuma eliminar esses problemas. Náuseas, vômitos e hipotensão postural com desmaio podem ocorrer em cerca de 25% dos pacientes após a administração da dose inicial. Em alguns pacientes, tais sintomas podem persistir.

Referências bibliográficas:

**As referências estão em anexo pois não foi autorizado o envio de links externos no corpo da mensagem.

Fabiana como os resultados dos exames se apresentaram dentro dos valores de referência (ex.: TSH), acredito que a causa da hiperprolactinemia da paciente seja devido ao uso do anticoncepcional oral. O que também me faz pensar nessa etiologia é a concentração de prolactina da paciente uma vez que um dos artigos citou a verificação da concentração da prolactina para indicar a etiologia: “Diagnóstico laboratorial: Geralmente os níveis da hiperprolactinemia têm relação com sua etiologia: níveis até 100 ng/ml estão mais associados a medicamentos psicoativos, estrógenos, causa idiopática.”